Ανοσοκαταστολή
Το ανθρώπινο σώμα έχει αναπτύξει μια πολύ εξελιγμένη σειρά άμυνας κατά των βακτηρίων, των ιών και των όγκων. Οι μηχανές του ανοσοποιητικού συστήματος εξελίχθηκαν για εκατομμύρια χρόνια για να εντοπίσουν και να επιτεθούν οτιδήποτε είναι ξένο. Δυστυχώς, τα μεταμοσχευμένα ήπαρ εμπίπτουν στην κατηγορία των ξένων.
Ένας αριθμός φαρμάκων χορηγείται σε μεταμοσχευμένους δέκτες για να εμποδίζουν τις αποκρίσεις του ανοσοποιητικού τους συστήματος σε μια προσπάθεια να διατηρήσουν το όργανο ασφαλές και χωρίς ανοσολογική επίθεση. Εάν το ανοσοποιητικό σύστημα δεν αποδυναμωθεί επαρκώς, τότε η έρχεται η απόρριψη του μοσχεύματος (η διαδικασία με την οποία το ανοσοποιητικό σύστημα εντοπίζει, προσβάλλει και τραυματίζει το μεταμοσχευμένο όργανο).
Τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται συνήθως για την πρόληψη της απόρριψης με καταστολή του ανοσοποιητικού συστήματος παρατίθενται παρακάτω. Λειτουργούν με διάφορους μηχανισμούς για να αποδυναμώσουν τις αντιδράσεις του ανοσοποιητικού συστήματος σε ερεθίσματα και συνδέονται με διάφορες παρενέργειες. Ως αποτέλεσμα, αυτά τα φάρμακα χρησιμοποιούνται συχνά σε διάφορους συνδυασμούς οι οποίοι αυξάνουν το συνολικό ανοσοκατασταλτικό αποτέλεσμα ελαχιστοποιώντας παράλληλα τις παρενέργειες.
Κορτικοστεροειδή
Τα κορτικοστεροειδή είναι μια κατηγορία αντιφλεγμονωδών παραγόντων που αναστέλλουν την παραγωγή κυτοκινών, τα μόρια σηματοδότησης που παράγονται από τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος για να ενορχηστρώνουν και να εντείνουν την ανοσοαπόκριση.
Συνεπώς, τα κορτικοστεροειδή παρεμποδίζουν την ενεργοποίηση των λεμφοκυττάρων, των κύριων στρατιωτών της ανοσολογικής αντίδρασης έναντι των μεταμοσχευμένων ήπαρ. Αυτό πιστεύεται ότι εμποδίζει την ενεργοποίηση Τ-κυττάρων (υποσύνολο λεμφοκυττάρων) με μη συγκεκριμένο τρόπο.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες των κορτικοστεροειδών είναι ευρείες και περιλαμβάνουν:
- υπεργλυκαιμία,
- υπέρταση,
- μειωμένη οστική πυκνότητα και
- εξασθενημένη επούλωση πληγών.
Αναστολείς καλσινευρίνης
Αυτή η κατηγορία φαρμάκων εμποδίζει τη λειτουργία της καλσινευρίνης, ενός μορίου κρίσιμης για μια πολύ σημαντική οδό σηματοδότησης λεμφοκυττάρων που ενεργοποιεί την παραγωγή πολλαπλών κυτοκινών. Αυτά τα φάρμακα, τα οποία αναπτύχθηκαν για πρώτη φορά πριν από περίπου 20 χρόνια, έκαναν επανάσταση στη μεταμόσχευση ήπατος.
Μείωσαν σημαντικά την επίπτωση της απόρριψης, βελτίωσαν τη μακροζωία των μεταμοσχευμένων οργάνων και έτσι εισήγαγαν στη σύγχρονη εποχή της μεταμόσχευσης και της ανοσοκαταστολής. Δυστυχώς, αυτά τα φάρμακα έρχονται με ένα σημαντικό προφίλ παρενέργειας.
Η πιο σοβαρή τοξικότητα, ιδιαίτερα με μακροχρόνια χρήση, είναι η νεφρική βλάβη. Οι αναστολείς της καλσινευρίνης αυξάνουν επίσης την αρτηριακή πίεση, τα επίπεδα γλυκόζης και τη χοληστερόλη και προκαλούν τρόμο και πονοκεφάλους.
Μυκοφαινολική μοφετίλη
Το φάρμακο αυτό μετατρέπεται στο σώμα στο μυκοφαινολικό οξύ, το οποίο αναστέλλει την ικανότητα των λεμφοκυττάρων να αναπαράγουν το DNA, το απαραίτητο γενετικό υλικό για κάθε κύτταρο. Εάν τα λεμφοκύτταρα δεν μπορούν να συνθέσουν το DNA, τότε είναι ανίκανα να χωριστούν για να δημιουργήσουν επιπλέον κύτταρα.
Επομένως, η μυκοφαινολική μοφετίλη επιβραδύνει την ανοσοαπόκριση παρεμποδίζοντας τον πολλαπλασιασμό των λεμφοκυττάρων. Οι πρωτογενείς παρενέργειες της μυκοφαινολάτης μοφετίλ επηρεάζουν το εντερικό σύστημα προκαλώντας:διαταραχή του στομάχου και / ή διάρροια.
Μπορεί επίσης να μειώσει τη λειτουργία του μυελού των οστών και έτσι να μειώσει τα επίπεδα λευκών κυττάρων στο αίμα (κύτταρα που καταπολεμούν τη μόλυνση), τα ερυθροκύτταρα (κύτταρα που μεταφέρουν οξυγόνο) και τα αιμοπετάλια (παράγοντες πήξης).
Αναστολείς mTOR
Το mTOR ανήκει σε μια οικογένεια ενζύμων γνωστών ως κινάσες και εμπλέκεται στη ρύθμιση του σημείου ελέγχου του κυτταρικού κύκλου, στην επιδιόρθωση του DNA και στον κυτταρικό θάνατο. Η αναστολή του mTOR σταματά τα Τ κύτταρα να προχωρήσουν μέσω των διαφόρων φάσεων του κυτταρικού κύκλου, οδηγώντας σε διακοπή κυτταρικού κύκλου. Έτσι, τα λεμφοκύτταρα δεν είναι ικανά να διαιρέσουν για να ενισχύσουν την ανοσοαπόκριση.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες των αναστολέων mTOR περιλαμβάνουν:
- κατάθλιψη του μυελού των οστών,
- κακή επούλωση πληγών και
- αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης.
Αντισώματα που στοχεύουν τον υποδοχέα IL-2
Τα κύτταρα Τ, οι παράγοντες οξείας απόρριψης, εκφράζουν αυξανόμενες ποσότητες υποδοχέων IL2 όταν διεγείρονται. Ο υποδοχέας IL-2 επιτρέπει συνεχή ενίσχυση μιας ανοσοαπόκρισης. Συνεπώς, η δέσμευση αυτού του υποδοχέα αμβλύνει την ανοσολογική απόκριση.
Αυτά τα αντισώματα χρησιμοποιούνται συχνότερα για μια σύντομη χρονική περίοδο που αρχίζει από τη στιγμή της μεταμόσχευσης ήπατος, για να παρέχει πρόσθετη ανοσοκαταστολή κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου υψηλότερου κινδύνου απόρριψης.
Οι άμεσες παρενέργειες περιλαμβάνουν:
- πυρετό,
- εξάνθημα,
- σύνδρομο απελευθέρωσης κυτοκίνης και
- αναφυλαξία.
Φαίνονται να αυξάνουν τον κίνδυνο λοιμώξεων σε συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα.
Αντισώματα που απομακρύνουν τα Τ κύτταρα από την κυκλοφορία
Αυτοί οι παράγοντες είναι μόρια που στοχεύουν διαφορετικά κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, τα δεσμεύουν, τα απενεργοποιούν και τα αφαιρούν. Μπορούν να χρησιμοποιηθούν τη στιγμή της μεταμόσχευσης ήπατος. αλλά συχνότερα χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία σοβαρής απόρριψης ή απόρριψης που δεν ανταποκρίνεται στις στρατηγικές με μικρότερη θεραπεία.
Οι άμεσες παρενέργειες αυτών των φαρμάκων κυμαίνονται από πυρετό και εξάνθημα έως σύνδρομο απελευθέρωσης κυτοκίνης, με αποτέλεσμα το φλεγόμενο πνευμονικό οίδημα και την υπόταση. Αυτά τα φάρμακα μπορεί επίσης να οδηγήσουν σε αυξημένη συχνότητα εμφάνισης PTLD και καρκίνων του δέρματος.
Ερευνητικά φάρμακα
Καθώς η κατανόηση του ανοσοποιητικού συστήματος βελτιώνεται, οι ερευνητές έχουν εντοπίσει νέα κύτταρα, μόρια και μονοπάτια που παίζουν ρόλο στην απόκριση του οργανισμού στα μεταμοσχευμένα ήπαρ. Κάθε ανακάλυψη παρουσιάζει νέες ευκαιρίες με τη μορφή νέων στόχων για την ανάπτυξη φαρμάκων. Ορισμένα από τα φάρμακα αυτά εξετάζονται επί του παρόντος σε κλινικές δοκιμές για να διαπιστωθεί εάν είναι ασφαλή και αποτελεσματικά για χρήση στη μεταμόσχευση ήπατος. Οι μελλοντικές γενεές φαρμάκων ελπίζουμε ότι θα είναι πιο συγκεκριμένες στην πρόληψη της απόρριψης χωρίς να παρεμβαίνουν σημαντικά με τις άλλες λειτουργίες του ανοσοποιητικού συστήματος ή να προκαλούν μη ανοσολογικές παρενέργειες.
